"Depresijo zdravimo tudi z operacijo"

Pred Tednom možganov smo se pogovarjali z nevropsihologom Simonom Brezovarjem.

Govorimo o stoletju možganov. Ali lahko pojasnite, zakaj?
To, da govorimo o stoletju možganov, pomeni, da ga hočemo ločiti od prejšnjega stoletja, ki je bilo stoletje srca, zelo veliko pozornosti pa je bilo namenjene tudi branju genoma. Že v prejšnjem stoletju se je začelo večje zanimanje za možgane, t. j. za tisti organ, kjer je sedež duševnosti in nas opredeljuje in utemeljuje, razvijati pa so se začele tudi metode, s katerimi proučujemo možgane. Na začetku so pri bolnikih, ki so doživeli možgansko kap, imeli tumor ali poškodbe možganov, opazovali, kako je bolezen ali poškodba vplivala na njihovo vedenje. Od takrat so se metode precej spremenile in danes smo sposobni opazovati tudi žive možgane, recimo s snemanjem posameznih celic, magnetno resonanco, funkcijsko magnetno resonanco, elektroencefalografijo itd.

Znanje o možganih je začelo zelo naraščati, kar je pomembno iz dveh vidikov: možgani nam govorijo zgodbo o tem, kdo smo in od kje smo prišli v filogenetskem evolucijskem smislu, razumevanje njihovega delovanja pa nam bo pomagalo, da bomo razumeli bolezni in jih znali tudi ozdraviti. Bolezni možganov so nekaj zelo hudega, ne samo za obolelega, ampak tudi za njegove svojce in nenazadnje tudi za družbo in ekonomijo. Svetovne vlade so se zato odločile, da stoletje poimenujejo po možganih, temu primerno so zrasle tudi investicije. Trenutno imamo na področju nevroznanosti nekaj večjih projektov, ki so jih podprle velike institucije, tudi ameriška administracija (BRAIN Initiative). Namen projektov je vlaganje v razvoj novih metod za proučevanje možganov, računsko modeliranje možganov, z namenom, da bi možgane bolje razumeli.

Vaš kolega je na novinarski konferenci pred tednom možganov omenil potencial na področju povezovanja možganov z računalnikom ...
Spekter povezovanja možganov z računalniki postaja vse širši. Na področju vida smo prišli že precej daleč, a smo za to potrebovali tudi precej časa. Nevrofiziologija vida ima precej dolgo zgodovino. Hubel in Wiesel sta leta 1981 dobila Nobelovo nagrado za preučevanje vida na ravni posameznih živčnih celic in že ob koncu 60-ih let smo kar dobro razumeli, kaj se z vidom dogaja na bazični ravni, kakšne operacije izvaja retina, kakšne primarni vidni korteks in ostala področja. Z bioničnim vidom lahko ljudje že vidijo posamezne obrise, kar je neskončno več, kot da ne vidijo nič.

Aktivnosti možganov, kot so orientacija, spomin, odločanje ali abstraktno mišljenje, torej tisto, kar je res zelo zelo človeško, so precej bolj kompleksne in prepletene z ostalim možganskim omrežjem, zaradi česar bo verjetno moralo preteči še kar nekaj časa, da bomo znali simulirati vse te procese oz. jih razumeti do te mere, da jih bomo sposobni nadomeščati z nevroprotezami. Danes smo že sposobni signal iz motoričnega korteksa upravljati z nekakšnim robotom oz. eksoskeletom, ki je tudi nevroproteza, tako kot bionični vid. Če razumemo, kakšne operacije izvajajo možgani oz. posamezne živčne celice, če razumemo, kako kodirajo informacije o našem vedenju, potem lahko neko bolezensko stanje premostimo tako, da priklopimo možgane na zunanjo enoto.

Lansko leto je bila Nobelova nagrada za medicino in fiziologijo podeljena podeljena za odkritje celic, ki tvorijo sistem prostorskega pozicioniranja v možganih ...
Nobelovo nagrado so dobili nevrobiolog John O'Keefe in psihologa May-Britt Moser in Edvard Moser. Vsi trije delujejo na polju nevroznanosti, ki je danes zelo interdisciplinarna veda, v katero se vključujejo različne subspecialnosti. Raziskovalci so si postavili vprašanje, kako deluje naš občutek za orientacijo, kako smo se sposobni v okolju orientirati. Vedeli so, da igra hipokampus, t. j. tista struktura, ki je ena prvih prizadeta pri Alzheimerjevi bolezni, pomembno vlogo pri spominu, niso pa vedeli, kakšna je njena vloga pri drugih funkcijah. Takrat je bilo v porastu raziskovanje možganov z majhnimi elektrodami, s katerimi lahko merimo aktivnost posameznih živčnih celic. Poskuse so delali na podganah, ki imajo dobro orientacijo.

O'Keefe, ki je izpeljal pionirski eksperiment leta 1971, je opazil, da se med premikanjem podgane iz točke na točko v prostoru sprožijo specifične živčne celice. Ko je na točki A, se sproži živčna celica A, ko je na prostoru B, se sproži točka B, itd. Sklepal je, da hipokampus, kamor je ustavil elektrode, nima pomembne vloge samo pri spominu, ampak tudi pri orientaciji, in sicer na način, da so posamezne živčne celice odgovorne za to, da se sprožijo na specifični lokaciji v okolju. Približno 30 let pozneje sta se Norvežana vprašala od kje področja v hipokampusu dobijo signale za prostorske celice, oz. kako se orientiramo, če te pozicije niso umeščene v nek koordinatni sistem. Predvidevala sta, da obstajajo določene celice, ki objektivno določijo koordinate, da vemo, kje v prostoru se nahajamo in znamo priti iz točke A v točko B. Usmerila sta se na področje, ki se mu reče entorhinalni korteks, za katerega sta vedela, da je zelo dobro povezan s hipokampusom in elektrode ustavila vanj. Zgodila se je zanimiva stvar, podgana se je kot v prejšnjem eksperimentu gibala v prostoru, ko je bila na točki A, se je sprožila celica A, ko je bila na točki B, se je sprožil akcijski potencial v točki B itd., pri čemer so celice izrisovale zelo pravilen mrežni vzorec, sestavljen iz šest šesterokotnikov oz. manjših trikotnikov. Ugotovila sta, da so celice povezane v nekakšno mrežo, zato sta jim rekla mrežne celice. Sklepala sta, da predstavljajo nekakšen koordinatni sistem, ki podgani omogoča, da ve, kje se nahaja.

Zakaj je odkritje pomembno?
V odkritju trenutno ne moremo videti neposredne uporabnosti, a tudi bionični vid je potreboval kar nekaj časa, da so ga razvili. Moramo pa vedeti, da je recimo pri Alzheimerjevi bolezni zelo prizadet občutek orientacije in da bolezen zelo zgodaj vpliva na centre, kot sta hipokampus in entorhinalni korteks. Če bi lahko videli, kako te celice pri bolnikih propadajo že v zgodnji fazi, bi lahko bolezen hitreje diagnosticirali in zdravili. Če bi znali te signale brati tako dobro, kot to znamo pri bioničnem vidu, bi morda nekoč v prihodnosti uspeli nadomeščati te elekrične tokove oz. električne akcijske potenciale, ki nam omogočajo, da tvorimo nove spomine, s hipokampalnimi protezami, in po drugi poti ustvarjati nove spomine.

Kako daleč smo pri zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni? Ali gre predvsem za poskuse, kako ustaviti propadanje celic in upočasniti bolezen ali si lahko obetamo tudi, da jih bo nekoč mogoče preprečiti?
Glede tega obstaja več linij razmišljanja. Ena je usmerjena na zgodnjo diagnostiko, v odkrivanje biomarkerjev - prej kot bolezen odkrijemo, prej jo začnemo zdraviti in prej ustavimo napredovanje bolezni. Z različnimi metodami poskušamo bolezen odkrivati mnogo prej, kot se izrazi na vedenjski ravni, saj se določene spremembe na možganih vidijo že 15 let preden bolnik opazi, da pozablja imena ali se izgublja. Te spremembe se kažejo v cerebrospinalni tekočini oz. v likvorju ali v znižanju aktivnosti v hipokampusu.

Druga linija je usmerjena na razvoj zdravil, kjer za zdaj večjih uspehov še ni. Obstajajo sicer inhibitorji acetilholinesteraze, ki upočasnijo Alzheimerjevo bolezen, ne morejo pa je čisto pozdraviti, sploh ne, če je že zelo razvita. 

Tretja linija, ki jo je vredno omeniti, je linija, ki se ukvarja s t. i. „modifiable risk factors“. To so tisti faktorji, ki znižujejo verjetnost, da bo človek zbolel. Tu vemo, da ima zelo pomemben vpliv izobrazba oz. mentalna aktivnost, fizična dejavnost, krvni indikatorji, ki so povezani s srčno-žilnim delovanjem, kot so uravnavanje krvnega pritiska, skrb za holesterol in zdrava telesna prehrana. Te stvari so precej bolj povezane s tveganjem za Alzheimerjevo bolezen, kot smo mislili nekoč. Podobno kot za zelo veliko bolezni lahko tudi za Alzheimerjevo rečemo, da gre za preplet genetike in okoljskih dejavnikov.

Če govorimo o okoljskih dejavnikih, kako se naš način življenja, recimo odvisnosti, vidijo na slikah možganov?
Ko opazujemo možgane, opazujemo dve stvari, dva vidika možganskega delovanja – strukturo in funkcijo možganov. Z magnetno resonanco merimo strukturo možganov in od bolezni je odvisno, kateri del možganov se bo začel ožiti - mi temu pravimo atrofiija. Pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo se ožita hipokampusa, pri bolnikih s frontotemporalno demenco bomo opazili zmanjšan frontalni del možganov in temporalne režnje itd. Kar se tiče odvisnosti, opažamo predvsem v začetku spremembe v funkcioniranju možganov, ne glede na to, ali gre za fizično odvisnost, npr. od heroina ali drugih opiatov, ali za odvisnost od interneta ali igranja iger na srečo. Vse odvisnosti imajo precej podobno zanko v možganih, ki se nanaša predvsem na strukturo z imenom nucleus acumbens, to je struktura globoko v naših možganih, ki je zadolžena za nagrajevanje. Vsakokrat, ko dobimo nagrado, se začne v njej neka aktivnost in pri zasvojenostih je tako, morda se sliši smešno, da začnejo cigareti, alkohol ali trde droge, predstavljati za nas nagrado in naš nucleus acumbus potrebuje vse več. Drug problem je, da postaja frontalni del možganov, ki uravnava naše vedenje in je sposoben reči „zdaj je pa zame že škodljivo“, vse manj povezan s temi centri. „Liking“ (imeti neko stvar rad) rine v ozadje, vse bolj je izražen „wanting“ (hoteti).  Funkcijska magnetna resonanca, ki preučuje aktivnost možganov, bo v tem primeru pokazala, da je frontalni reženj vse manj aktiven, nucleus acumbus pa potrebuje vedno močnejše dražljaje. Vse spremembe se odražajo na spremembah na ravni našega centralnega živčnega sistema.

Do kolikšne mere se te spremembe lahko popravijo oz. ali je plastičnost možganov v tem oziru omejena?
Zelo hitro se pojavi absitnenčna kriza, ki je logičen odziv, saj se možgani navadijo na nek ritual, ki ohranja homeostazo, t. j. ravnovesje. Različne terapevtske tehnike kažejo na to, da se da k sreči odvisnosti tudi zdraviti in gredo v smer, da skušajo ponovno vzpostaviti povezave med navedenimi centri za nagrajevanje in frontalnim delom možganov, tako da centri za nagrajevanje ne živijo svojega lastnega življenja, ampak so upravljani z našo voljo.

Kakšno okolje potrebuje otrok, da se njegovi možgani dobro razvijajo?
Otrok potrebuje stimulativno okolje, saj možgani ne rastejo sami od sebe v vakumu, ampak vedno v interakciji z okoljem. Genetski material je kot hardver, na osnovi katerega se razvijajo naše živčne celice, vse ostalo, kar pridobivamo pa je kot softver. Naše izkušnje se nalagajo na programe, ki obstajajo že prej. Od tega, s kakšnimi izkušnjami se bo otrok srečeval, je odvisno, kakšni bodo njegovi možgani in kakšen bo otrok.

Z emocionalnega vidika absolutno potrebuje čimbolj varno navezanost in toplo okolje, obenem pa tudi omejitve, da bo vedel, kaj je prav in kaj narobe ter poznal svoje meje in se znal tudi postaviti zase. Po drugi strani pa rabi tudi kognitivno stimulacijo, saj vemo recimo, da otrokova inteligentnost korelira tudi s tem, koliko knjig je v njegovem primarnem okolju, koliko pravljic mu beremo.

Kako risanke in internet vplivajo na razvoj možganov? Ali so otroški možgani v tem oziru bolj občutljivi?
Vsaka stvar vpliva na možgane. Risanke, internet, najin pogovor – vse to vpliva na možgane in nobena stvar, ki jo je preveč, tako velja tudi za risanke in internet, ni dobra. Da bi pa govorili o tem, kako se bo ta generacija pokvarila, ker je toliko interneta in risank, pa so distopični scenariji, v katere sam ne verjamem. Treba se je zavedati, da vsaka generacija nove tehnologije prinese nove izzive in s tem tudi potencialne ogroženosti. Zato je zelo pomembno, da otroka smiselno omejimo in tovrstne aktivnosti kombiniramo z drugimi, kot je igra na travniku.

Ali so naši možgani, ki jih obdaja več dražljajev, kaj drugačni od možganov naših dedkov in babic, ki so živeli v drugačnem okolju?
V ontogenetskem smislu da, v filogenetskem pa ne, saj se možgani v smislu vrste spreminjajo zelo počasi. V ontogenetskem smislu se srečujemo z drugačnimi dražljaji kot so se srečevali naši starši. Če bi pogledali strukturo možganov, ne bi opazili velike razlike, so pa določena omrežja, ki so povezana z predstavljivostjo ali virtualnim svetom in komunikacijo, bolj utrjena. Zaenkrat ne vemo, da bi posebno omrežje za to sploh obstajalo, gotovo pa ima vsako vedenje, ki ga izvajamo, v možganih svoje omrežje. Potrebovali bi zelo natančno metodo, da bi videli, kako je neko novo vedenje udeleženo v novem omrežju.

Ali drži, da je pri ženskah bolj aktivna desna polovica možganov, pri moških pa leva?
Vemo, da razlike so, že v sami velikosti, saj so moški v povprečju večji, sicer pa lahko ugotovimo, da so si moški in ženski možgani precej bolj podobni, kot želijo to prikazati v popularni znanosti. Vemo, da imajo ženske bolj razvite centre, ki so odgovorni za govorno procesiranje in so jezikovno bolj uspešne, moški pa naj bi imeli večji parietalni reženj v desni hemisferi, ki je zadolžen za prostorsko predstavljivost. Razlike so verjetno tudi posledica evolucijskih dejavnikov.

Desna in leva polovica sicer opravljata ločeni funkciji, za te ugotovitve je leta 1981 Roger W. Sperry prejel Nobelovo nagrado, sicer pa se možgani med sabo razlikujejo glede na to, za opravljanje katerih nalog jih specializiamo.

Če spomin „leži“ v hipokampusu, kje v možganih je recimo nezavedno?
Mislimo si, da naši nezavedni impulzi prihajajo predvsem subkortikalno. Če uporabimo Freudovo prispodobo ledene gore, katere zavestni del je na vrhu, večina pa je pod površjem vode, je korteks tisti del možganov, ki je v evoluciji zrasel zadnji in je bolj zaveden ter pri ljudeh bolj razvit. Kompleksni procesi, kot so mišljenje, zavestno ustvarjanje akcij in abstraktno mišljenje, so v korteksu, ki omogoča tudi, da potlačujemo nezavedne impulze, ki prihajajo navzgor in se nahajajo v limbičnem sistemu. To potrjujejo tudi primeri poškodb sprednjega dela možganov, t. i. orbitoprefrontalnega korteksa, ko se pojavi dezinhibicijsko vedenje. Kaže se tako, da oseba vsak impulz izrazil neposredno, npr. s preklinjanjem ali nenavadnim spolnim vedenjem. Tukaj se pokaže igra med zavestnim in nezavednim, ne obstaja pa center, ki bi mu rekli nezavedno.

Kaj pa recimo temperament?
Morda bi se ga dalo povezati ne toliko s strukturo možganov, ampak z uravnoteženostjo živčnih prenašalcev. Nekateri personologi, ki poskušajo osebnost povezati z nevrobiologijo, jo povezujejo z izraženostjo določenih živčnih prenašalcev, predvsem serotonina in dopamina. Tudi če je njihova izraženost resnično povezana s temperamentom, pa gre verjetno za zelo zapleten odnos, odvisen od številnih dejavnikov.

Na možgansko aktivnost lahko vplivamo z zdravili, razvijate pa tudi novo metodo magnetnega oz. električnega stimuliranja možganov. Kakšen je potencial te metode in ali za njo stoji ista paradigma kot pri elektrošokih?
Verjetno ste gledali film Let nad kukavičjim gnezdom, ki je na zelo negativističen način prikazal uporabo elektrokonvulzivne terapije. Elektrošok je bil prikazan na zelo dramatičen način, ki ne pije vode, čeprav se je v nevroznanosti zgodilo precej zmot in krivic, ki jih je treba v prihodnosti preprečiti. Pri novih metodah ne gre za bistveno drugačen način, saj živčne celice delujejo po principu elektrike - naši možgani niso nič drugega, kot masa živčnih celic, ki med sabo komunicirajo na električen in kemičen način.

Pri raznih boleznih, npr. pri depresiji, je del možganov, ki se nahaja za orbitofrontalnim korteksom, preveč vzburjen (temu predelu pravimo Brodmannovo področje 25) - dogaja se hiperpolarizacija, preveč je akcijskih potencialov. Če uspemo to vzburjenost nekoliko zmanjšati, bomo umirili tudi omrežje, s katerim je povezan, in človek ne bo več depresiven.

Kako tovrstno zdravljenje poteka. Ali gre za enkratno stimuliranje ali je potrebno postopek ponavljati?
Uporaba transkranialne magnetne stimulacije je odobrena za zdravljenje depresije, pa tudi za zdravljenje nevropatske bolečine. Pri bolnikih z depresijo stimuliramo prefrontalno skorjo leve možganske poloble. Vemo namreč, da so ta področja vključena v omrežja, ki so povezana z depresijo. Pri bolnikih običajno izvedemo 30 seans, vsaka seansa pa traja po pol ure. V že omenjeno področje apliciramo električne pulze s frekvenco 10 Hz. Srečanja se izvajajo na začetku vsak dan, potem pa jih počasi zmanjšujemo. Po 30-ih srečanjih s stimulacijo zaključimo, vendar pa bolniku še vedno sledimo in se v prihodnje eventualno odločamo o nadaljnjem zdravljenju.

Tudi na Nevrološki kliniki UKC Ljubljana izvajamo takšen način zdravljanja, poleg tega pa raziskujemo tudi nove načine, kako bi lahko uspešnost zdravljenja s transkranialno magnetno stimulacijo še dodatno izboljšali. Morda velja še omeniti, da trasnkranialna magnetna stimulacija ni indicirana zgolj za zdravljenje hude, farmakorezistenene depresije, ampak lahko začnemo z zdravljenjem tudi v zgodnejših fazah.

Kako je s stranskimi učinki?
Zaenkrat je zadeva v fazi preverjanja, saj je v ozadju kompleksna metodologija, ker lahko možganske centre dražimo na različne načine, z različno frikvenco oz. močjo, zato je treba ugotoviti, kateri od protokolov je najboljši. Glede varnosti so odkrili, da lahko v nekem zelo zelo majhnem odstotku transkranialna magnetna stimulacija sproži tudi epileptične napade. Metoda tudi ni priporočljiva za bolnike z implantanti.

Metoda ni invazivna, imamo tuljavo, s katero v center, ki ga določimo z nevronavigacijsko napravo apliciramo električni pulz, s čimer sprožimo akcijske potenciale. Na izbran center v možganih tako vplivamo na način, da ga inhibiramo, torej upočasnimo, ali ekcetiramo, kar pomeni, da vzburimo možgansko aktivnost.

Depresijo in nekatere druge psihiatrične bolezni pa lahko zdravimo tudi z operacijo. Pri nas je bilo nekaj uspešnih poskusov pri parkinsonovi bolezni, v tujini pa na ta način zdravijo tudi depresijo. Med operacijo v možgane ustavijo elektrode, s katerimi skušajo utišati preveč aktivne dele možganov. Pri operaciji možganov so učinki izjemni pri depresiji, v ZDA na ta način zdravijo obsesivno kompulzivno metodo, debelost oz. obsesivno prenajedanje, od nevroloških boleznih pa pride v poštev Parkinsovnova bolezen, esencialni tremor in distonija ter Tourretov  sindrom.

S čim se ukvarjate vi?
Sem nevropisholog in se ukvarjam z bolniki z Alzheimerjevo boleznijo oz. nevrodegenerativnimi boleznimi v širšem smislu. Moje delo je usmerjeno predvsem na dva aspekta – v diagnostičnem delu poskušamo opredeliti različne nevrološke in psihološke težave, ki jih te bolezni prinesejo, od težav v miselnem funkcioniranju do čustvenih in vedenjskih težav. To je odskočna deska za terapevtski del – bolniki imajo dostikrat težave s sprejemanjem diagnoze, vsaka bolezen pa zahteva tudi prilagoditev na novo situacijo. Kot psiholog jim pomagam, da lažje sprejmejo bolezen, pomembno vlogo pa igrajo tudi svojci. Različne študije kažejo, da lahko pri boleznih, kot je demenca, svojci postanejo drugi bolniki, saj se lahko iztrošijo.

Z boleznimi živčevja se bomo v prihodnosti precej soočali, je razlog staranje populacije?
Glavni dejavnik tveganja za Alzheimerjevo bolezen je staranje. Ker se populacija stara, je logično, da bo tega vedno več – če imamo danes 35 milijonov obolelih z demenco, nekatere napovedne študije kažejo, da naj bi jih bilo leta 2050 150 milijonov. To je povezano s precej stvarmi – politiki gledajo skozi finančno perspektivo, saj so dementni bolniki, sploh v terminalni fazi, ko potrebujejo 24 urno oskrbo, precej dragi. Če uspemo pri bolniku z demenco vsaj za eno leto odložiti nastanek bolezni, kaj šele za dve ali pet let, je prihranek ogromen. Tako ekonomski kot emocionalni, ko je človeku omogočeno, da samostojno funkcionira, se orientira, prepoznava stvari okrog sebe, jih poimenuje in o njih komunicira z nekom drugim. Dostikrat se ob takih boleznih šele zavemo, kaj imamo, dokler smo zdravi.

Bi morda za konec radi kaj še posebej izpostavili?
Pred kratkim sem se vrnil iz Londona, kjer se nas je na posvetu zbralo okoli 40 mladih, ki smo razpravljali o tem, kako narediti družbo demenci bolj prijazno. Debatirali smo predvsem o štirih stvareh: o zdravilih, svojcih oz. skrbnikih, raziskavah in ozaveščanju. Dostikrat imamo Slovenci občutek manjvrednosti, poudarja se, da smo hlapčevski narod, a na polju ozaveščanja sem opazil, da smo daleč pred evropskimi državami. Ko sem omenil, kaj vse delamo v okviru tedna možganov, kako delamo na ozaveščanju primarnih zdravnikov o tem, kaj je demenca, pa tudi o motnjah spanja, o vaskularnih boleznih, Parkinsonovi bolezni, ali da imamo teden možganov in poleg tega še svojo konferenco, so se res začudili. Ozaveščanje je na izjemno visoki ravni, na to moramo biti ponosni in s tem nujno nadaljevati.