"Če bi me pozvali, da sodelujem kot prostovoljec, bi se takoj odzval"

Tako minister za zdravje Tomaž Gantar kot predsednik vlade Janez Janša  napovedujeta, da bo cepivo proti covidu v Sloveniji že konec decembra, stroka pravi, da bo cepivo dostopno v prvi polovici prihodnjega leta, medtem Evropska agencija za zdravila, regulator varnosti, ni prižgala zelene luči še nobenemu cepivu. Kaj drži?
Točno napovedati je težko. Evropska agencija za zdravila (EMA) podatke ocenjuje sproti, kar je drugače kot pri običajni registraciji zdravil in cepiv, ko neodvisni strokovnjaki celotni dosje pregledajo, ko so zaključena vsa vrednotenja, predklinična na živalih in klinična na človeških prostovoljcih.
EMA je zaradi pandemije izkoristila možnost, da opravlja sprotni pregled podatkov, kar pomeni, da čeprav še poteka tretja faza kliničnih preiskav, že vrednotijo rezultate iz preskušanja cepiv na živalih in iz zgodnjih kliničnih raziskav. Zato se utegne zgoditi, da bo uporaba enega ali celo več cepiv odobrena razmeroma hitro, široko dostopna pa ne bodo takoj.

strokovnjakinja za psihološko zdravljenje motenj spanja dr. Vita Štukovnik

V zadnjih dneh sta dve farmacevtski podjetji, ameriški Pfizer v sodelovanju z nemškim Biontechom in Moderna, objavili, da je njuno cepivo več kot 90 odstotno učinkovito. Kaj to pomeni in v kateri fazi so zdaj njihove klinične raziskave?
To pomeni, da so raziskave v sklepni, tretji fazi kliničnega vrednotenja. Gre za preliminarne rezultate.

Ali je med cepivoma, ki ju razvijata Pfizer in Biontech ter Moderna razlika?
Neke bistvene razlike ni, gre za novo vrsto cepiv, ki temeljijo na informacijski RNA. Molekula RNA je kratkoživa nosilka genskega zapisa za tarčni virusni protein. Ko ta genski zapis vstopi v naše celice, te izdelajo kodirani protein. Celice protein predstavijo imunskemu sistemu in tako povzročijo imunski odziv.

Dr. Tomaž Bratkovič je predavatelj na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani in predstojnik Katedre za farmacevtsko biologijo. Strokovno in raziskovalno deluje na področju farmacevtske biotehnologije, razmeroma mlade vede, ki se ukvarja z razvojem in vrednotenjem bioloških zdravil.

V zadnji klinični fazi je po zadnjih podatkih sedem cepiv?
Celo več, mislim, da enajst. Poleg cepiva na osnovi informacijskege RNA, so v pozni fazi razvoja tako imenovana vektorska cepiva, podjetja AstraZeniae in Univerze v Oxfordu ter Janssena (Johnson &in Johnson).
Zelo podobno je tudi eno od cepiv, ki so ga že poleti odobrili na Kitajskem, vendar ga še vedno vrednotijo v tretji klinični fazi razvoja. V vseh teh primerih je osnova cepiva z novim koronavirusom nepovezani virus, to je adeno virus, ki je sicer povzročitelj prehladnih obolenj. Ta je spremenjen tako, da se v naših celicah ni sposoben razmnoževati in ga izkoristimo le kot dostavni sistem za učinkovit vnos genskega zapisa za površinski protein virusa SARS-CoV-2 v celice.
Še ena platforma je bolj klasična, to je razvoj proteinskega cepiva. To vsebuje samo proteinsko komponento koronavirusa. Z novimi tehnikami genskega inženiringa poljubno celico, ki jo gojimo v laboratoriju, prepričamo, da nam na podlagi ponujenega genskega zapisa izdela kodiran protein. Podjetje Sanofi v povezavi z Glaxosmithkline uporablja insektne celice, da izdelajo površinski protein novega koronavirusa, ki ga prečistijo in izolirajo. To je potem glavna sestavina cepiva.
Pri vseh primerih pa je beljakovinska komponenta virusa SARS-CoV-2 tista, ki sproži imunski odziv. Lahko ga dovedemo direktno ali posredno, z dostavo genskega zapisa.
Eno od kitajskih cepiv je inaktivirano, to je novi koronavirus, ki je uničen in ni več sposoben okužiti človeka, kar ostane, so beljakovinske strukture virusa, ki vzbudijo imunski odziv. To je klasični pristop, ki ga uporabljamo na primer pri pripravi cepiv zoperi sezonsko gripo.

Covid-19, kitajsko cepivo Epa

Ali lahko pri katerem od teh cepiv proti covidu cepljenju, tako, kot je to možno pri gripi, dejansko zbolimo?
V nobenem primeru. Živa cepiva so tista cepiva, kjer se po vnosu v organizem virus lahko še vedno namnožuje. To so zgodovinsko gledano tista cepiva, ki sprožijo najmočnejši imunski izziv. Gre za cepivo proti ošpicam, proti rdečkam, mumpsu, noricam, ko je v cepivu oslabljeni povzročitelj konkretne bolezni.

V cepivih, ki so trenutno v razvoju proti novemu koronavirusu, je samo ena komponenta virusnega delca, bodisi površinski protein,  bodisi genska informacija za sintezo tega proteina, ki je ponujen našemu imunskemu sistemu, oziroma našim celicam. Se pravi nikakor ne gre za živa cepiva. Covida zato s cepljenjem ni mogoče dobiti.

Po prvih informacijah bi moralo biti Pfizerjevo/BionTechovo cepivo hranjeno pri -80 stopinjah Celzija. Kakšne težave bi to povzročilo?
To zna biti velik zalogaj z logističnega, distribucijskega vidika, v končni fazi pa tudi zaradi cepljenja samega. To zaenkrat velja za cepivo Pfizer/BionTech, ki je cepivo na osnovi informacijske RNA. Težava je morebitna prisotnost sledov encimov, ki razgrajujejo te molekule, kar lahko preprečimo s hrambo pri zelo nizkih temperaturah.
Mogoče zadeve niso tako črne, saj Moderna vendarle trdi, da lahko hladno verigo vodijo pri -20 stopinjah Celzija. Ugibam, morda so na osnovi svojih izkušenj opravili stabilnostne raziskave in preverili stabilnost pri različnih pogojih. Upam, da se bo tudi za Pfizerjevo cepivo izkazalo, da je bolj stabilno in ni transport in shranjevanje nista potrebna pri tako ostrih pogojih.

Katere so faze preizkušanja cepiv in kaj pomeni dejstvo, da je regulator, Evropska agencija za zdravila, ki odobri uporabo cepiva, postopek preverjanja pospešila?
Ta pospešeni postopek ne pomeni odmika od splošnih standardov, gre samo za sprotno vrednotenje rezultatov, kar omogoči hitrejšo registracijo.
Vrednotenje cepiv kot tudi zdravil poteka v predklinični fazi, temu sledijo klinične. V predkiničnih raziskavah gre za seznanjanje z osnovnimi lastnostmi zdravila oziroma cepiva, velikokrat na poskusnih živalih. Učinkovitost je v tej fazi drugotnega pomena, gre predvsem za vidik varnosti pred vstopom na preizkušanje na človeških prostovoljcih.
Klinične raziskave so vselej nadzorovane, prostovoljce naključno razporedimo v dve skupini, od katerih ena prejme kandidatno cepivo, druga pa placebo. Praviloma so tudi dvojno slepe, torej niti cepljeni niti tisti, ki cepi, ne vesta, ali posameznih prejme cepivo ali placebo. Takšna zasnova raziskav omogoča objektivno vrednotenje rezultatov.
V prvi fazi kliničnih raziskav je zajet zelo majhen vzorec zdravih prostovoljcev, gre za homogeno skupino mladih, ki so v dobri kondiciji in zdravi. Zaradi tveganja neželenih učinkov je smiselno, da cepiva ne prejmejo vsi naenkrat, sprva dva, trije, če se v nekaj dneh izkaže, da ni težav, tudi ostali.
Neželeni učinki, kot so povišana temperatura, bolečina ali oteklina na mestu vboda, so pričakovani, cilj je zaznati nepričakovane, resne učinke. Ker so ti zelo redki, je zelo malo verjetno, da jih bodo na skupini nekaj deset ljudi zaznali.
Glede imunskega sistema opazujejo, koliko in kakšna protitelesa tvorijo posamezniki, ali so protitelesa sposobna preprečiti vstop virusu v celice, ki jih gojimo v laboratoriju.
Če se v tej fazi kandidatno cepivo izkaže kot varno, nadaljujejo z drugo fazo kliničnih raziskav, ki vključuje nekaj sto posameznikov. Tudi tukaj so osredotočeni predvsem na varnost, učinkovitost spremljajo šele v tretji fazi v kateri sodeluje tudi po 30, 40 tisoč prostovoljcev, po več lokacijah na svetu. Prostovoljci niso več samo zdravi in mladi, ampak so lahko tudi kronični bolniki, starejši, rizične skupine.
Cepljeni živijo normalna življenja, zato obstaja verjetnost, da pridejo v stik s povzročiteljem nalezljive bolezni. Pri tem raziskovalci spremljajo, ali je kakšna statistično pomembna razlika v pojavnosti bolezni med kontrolno skupino in tisto, ki je prejela cepivo. Tretja faza kliničnih raziskav že omogoča vpogled v potencialne neželene učinke.
Še vedno pa se neželeni učinki lahko pojavijo tudi, ko je cepivo že na trgu, stoodstotne varnosti ni, ne za cepivo, ne za ostala zdravila, tako, kot ni 100 odstotne učinkovitosti, to je treba jasno povedati. Vendar pa imamo jasno oblikovane mehanizme za spremljanje varnosti zdravil in še zlasti cepiv, tudi, ko so že na trgu. Če zaznamo resne neželene učinke, je to razlog za odpoklic zdravila ali cepiva.

Varovalke, ki zaznajo tudi morebitne zelo redke, neželene učinke so, treba pa je tehtati varnost na eni strani in dobrobit, ne le za posameznika, ampak celotne družbe, na drugi strani. Cepiva pomenijo solidarni sistem, kjer posredno zaščitimo tudi tiste posameznike, ki se ne smejo ali ne morejo cepiti zaradi oslabljenega imunskega sistema. Pri cepivih je tehtnica zelo, zelo na strani dobrobiti.

Katerih stranskih neželenih učinkov se vi bojite?
Ne pričakujem zelo resnih neželenih učinkov. Možne so alergijske reakcije, kar je povezano z vsemi cepivi. V nekaterih cepivih, naprimer proti gripi, so beljakovine jajc in vemo, da so določeni posamezniki alergični nanje in s tem cepivom ne smejo biti cepljeni. Kaj podobnega se lahko zgodi tudi pri novih cepivih, izjema so RNA cepiva.
V dveh primerih so pri preizkušanju cepiva AstraZenece poročali o vnetju centralnega živčevja, vendar so neodvisni strokovnjaki zaključili, da ni dokazane vzročne povezanosti. Pri raziskavi na nekaj deset tisoč ljudeh, je zelo verjetno, da bo kdo v tem času umrl ali pa zbolel, vendar to ni nujno povezano z aplikacijo zdravila oziroma cepiva.

Covid-19, kitajsko cepivo Epa

Ka je motivacija ljudi, ki se kot prostovoljci prijavijo v klinične raziskave s cepivi? Verjetno plačilo?
Verjetno je odvisno, ali govoriva o ZDA ali o Evropi. Osebno menim, da gre redkeje za denar, bolj je privlačna možnost prejeti nekaj potencialno učinkovitega, kar širši populaciji še nekaj časa ne bo na voljo. Trenutno ne poznamo nobenega zdravila, nobenega cepiva proti covid 19 in če bi ponudili meni, da sodelujem kot prostovoljec, bi se za to z veseljem odločil.

Kako bo cepivo, ko ga bomo prejeli, pravzaprav delovalo, bo popolnoma preprečilo bolezen, bo ustavilo širjenje okužb?
Želeli bi, da cepivo popolnoma prepreči okužbo. Morda se bo izkazalo, da bo določeni odstotek cepljenih zbolel ampak z manj resnim potekom bolezni, morda bo asimptomatičen, vendar bo še vedno prenašalec. Teh stvari zaenkrat ne vemo. Tudi zaradi tega Evropska unija ne stavi le na enega konja, ampak so se zavezali, pod pogojem, da so cepiva ne le učinkovita, ampak tudi varna, za nakup cepiv pri več proizvajalcih. To je pomembno tudi zaradi tega, ker en sam proizvajalec ne bo uspel zagotoviti zadostnih količin cepiva.

Bo Slovenija dobila zadostne količine cepiva? Po kakšnih principih se bo cepivo delilo znotraj Evropske unije?
Vsi v EU smo na istem, sklenjen je dogovor, s katerim je preprečeno, da bi se posamezne države teple za cepivo. Naročanje se bo vodilo skupno in potem cepivo razdelilo glede na število prebivalcev, Slovenija bo dobila malo manj kot pol odstotka vseh odmerkov, ki bodo na voljo.

Cepiv bi želeli čim hitreje, vendar to ne bo možno. Kot pa kaže glede na trenutno naklonjenost cepljenju v Sloveniji, bomo po ogroženih skupinah, delavcih v zdravstvu, šolstvu in podobno, morda razmeroma hitro precepili tudi tiste posameznike, ki ne sodijo v rizične skupine, ampak so se pripravljeni cepiti. Upam, da tam nekje do poletja ali tretje četrtine leta.

Zadnja raziskava Valicona je pokazala, da se več kot polovica ljudi ne želi cepiti.
To je zelo velika številka, treba bo veliko narediti na informiranju javnosti, se odkrito pogovarjati, ne zanikati neželenih učinkov, če se bodo ti pojavili. Edino široka precepljenost nas na dolgi rok lahko izkoplje iz te luknje, v kateri smo. Seveda tudi po uvedbi cepljenja ne bo mogoče takoj zanemariti samozaščitnih ukrepov, kot so nošnja mask in omejevanje stika med ljudmi.

Največkar se pomisleki tistih, ki se ne želijo cepiti, nanašajo na dejstvo, da bo to cepivo nastalo v slabem letu, sicer pa so se cepiva prej razvijala več let, tudi desetletij. Kaj so, poleg novih platform, še dejavniki, ki so omogočili tako hiter razvoj cepiva?
Več jih je, eden glavnih pa je ta, da ne gre za popolnoma nov virus, ampak je zelo podoben vsaj dvema, s katerima smo se že srečali. To sta virusa SARS in MERS. Na cepivih proti tema povzročiteljema sorodnih bolezni so delali že 15 let in na teh izkušnjah slonijo tudi vsa trenutna cepiva proti SARS-CoV-2. Poleg tega so platforme, kot so za cepiva na osnovi RNA, tudi že v razvoju, ne le proti infekcijskim boleznim ampak tudi proti rakavim boleznim. Nobeno sicer še ni registrirano, se je pa ogromna količina znanja akumulirala v desetletju in pol.

Pa finančni vložek?
Denar je absolutno tisto, kar je izjemno pospešilo raziskave. Financiranje je mednarodno, vsem je zelo v interesu, da se vrnemo v stanje kot pred epidemijo. Regulatorji so se prilagodili, kot sem že omenil, s sprotnim pregledom. Vsi ti dejavniki so pripeljali do hitrega razvoja. Poudarjam pa, da tukaj ni nobenih bližnjic.
V Rusiji in na Kitajskem so zelo hitro, mogoče celo nepremišljeno, cepivo registrirali, morda tudi zaradi prestiža, da bi bili prvi, ZDA in Evropska unija pa na to ne pristajata. Standardi glede učinkovitosti so pomembni, še bolj pa je v ospredju varnost.

Covid-19, kitajsko cepivo Epa

Za ustavitev širjenja virusa bi bilo treba cepiti več kot polovico svetovnega prebivalstva.
Ocene so okoli 60 odstotkov.

V kolikšnem času bi bilo to mogoče doseči?
To je spet težko napovedati, dejstvo je, da bo cepivo, ko bo dostopno na trgu, prihajalo postopoma. Ravno zato celotna EU, tudi Slovenija, pripravlja aktivno strategijo, ki se ne nanaša le na distribucijo in postavitev cepilnih centrov, ampak tudi na opredelitev kritične skupine prebivalcev, ki jih je smiselno v prvi fazi cepiti. To so starejši, verjetno delavci v zdravstvu ter vsi tisti zaposleni,
ki so ključni za normalno delovanje države in gospodarstva, od policije pa trgovine in tako naprej.
Zelo dobro bi bilo to doseči do naslednje zime, saj vidimo, da se virus nenadzorovano širi s hladnejšim vremenom. Odvisno pa bo tudi od razpoloženja javnosti, cepljenje bo sicer prostovoljno, kar mislim, da je prav.

Tudi brezplačno?
Ja, tudi to, kar zelo pozdravljam.

Koliko odmerkov bo potrebnih, da bi cepivo doseglo potrebno učinkovitost?
Kot kaže pri vseh cepivih, ki so v zaključni fazi razvoja, bosta potrebna dva odmerka. Želeli bi si enega, ker je to iz vidika doseganja precepljenosti precej lažje.
Optimalni odmerek skušajo opredeliti že v prvi fazi kliničnih raziskav, raziskujejo ne samo, koliko odmerkov, ampak tudi, kako visoki morajo biti. Primerjajo imunski odziv pri višjem, nižjem odmerku, enkratnem, dvakratnem. V vseh primerih se je doslej izkazalo, da po drugem odmerku, ki ga apliciramo tri ali štiri tedne po prvem, cepiva dosežejo bistveno močnejšo aktivacijo imunskega odziva.

Bo zadostovalo eno cepljenje ali bo treba cepljenje proti koronavirusu, kot pri virusih, ki povzročajo gripo, ponavljati vsako sezono?
Tudi tukaj je še veliko neznank, virus poznamo manj kot eno leto. Precejšnja verjetnost je, da bo potrebno sezonsko cepljenje. Prvi prostovoljci so bili cepljeni aprila, o trajanju imunosti nimamo tako še veliko podatkov. Če smo optimistični, upamo, da bo izzvan imunski spomin dolgotrajen.
Možno je tudi, da virus s časom mutira, spremni svojo površino, kar pomeni, da bo na take spremembe treba odreagirati. Ravno nove platforme na osnovi informacijske RNA in vektorskih cepiv, so temu pisane na kož. Z majhno spremembo genskega zapisa lahko ponovno vzpostavimo učinkovitost.

Ocenjujete, da je visoka precepljenost edina možnost za ustavitev pandemije. Kdaj bomo torej po tem, ko bo cepivo na razpolago, živeli brez drugih varnostnih ukrepov?
To bi si vsi želeli čim prej, mislim pa, da nikakor to ne bo čez noč. Cepivo je najpomembnejši mehanizem, ki nam bo omogočil vrnitev v normalo, vendar bodo ostali previdnostni ukrepi še nekaj časa za nami.

Ko sva ravno pri ukrepih, kako vi ocenjujete izvajanje ukrepov v Sloveniji?
(Smeh) Ne vem, če sem najprimernejši sogovornik za to, vendar pa, saj med državami ni bistvenih razlik. Tudi v Avstriji se počasi zapira vse, to je tisti na pol obupni poskus, kako ohraniti delovanje zdravstvenega sistema. Tudi na Švedskem se kaže, da bodo prisiljeni določene ukrepe izvajati ne le kot priporočila, temveč jih bodo morali tudi uzakoniti. Enostavno je virus tako problematičen, nalezljivost je zelo visoka.
Če pa ste me že izvali, da komentiram ukrepe slovenske vlade, ocenjujem, da je bilo neizdajanje odločb o karanteni veliki manko. Seveda v določeni točki ni bilo več mogoče slediti vsem stikom potrjeno okuženih. A ljudi bi bilo treba vsaj osveščati o tem, da je izjemno pomembno, da v primeru obolelega družinskega člana celotna družina ostane v samoizolaciji. Žal ni bilo pravne podlage, ki
bi omogočala, da bi bili v takih primerih ljudje upravičeni do službene odsotnosti. Številni so najbrž v strahu, da izgubijo dohodek, če le niso kazali simptomov okužbe, odhajali na delo.

Tudi, če je nekdo videti zdrav, je lahko asimptomatični prenašalec. Kot kaže je delež ljudi, ki so okuženi, nimajo pa simptomov, velik in mogoče verjetno je ravno to tisto, kar je doprineslo k eskalaciji širjenja virusa.

Tudi na Kemijskem inštitutu razvijajo cepivo. Kakšna je verjetnost, da bi se cepili s slovenskim cepivom?
Format cepiva, ki ga razvijajo na Kemijskem inštitutu, je zelo obetaven. Gre za izjemeni dosežek, sploh če upoštevamo časovnico razvoja. Potekajo predklinične raziskave na hrčkih, ki so boljši modelni sistem kot miši, ker lahko dejansko zbolijo za covidom.
Če bi hoteli nadaljevati razvoj z vstopom v klinične raziskave, bi morala biti s časom postavljena tudi proizvodnja, saj mora biti material, s katerim se izvajajo klinične raziskave, enak materialu, ki bo poslan na trg. To pa pomeni izjemno velike stroške, takega razvoja ni več mogoče izvesti na akademski inštituciji, to finančno zmorejo le velika mednarodna podjetja. Ima pa to cepivo številne prednosti, je kot kaže dobro imunogeno in izjemno stabilno, lahko bi ga hranili krajši čas tudi pri sobni temperaturi. Je tudi prilagodljivo, če bi prišlo do mutacije virusa, ki bi ogrožila učinkovitost cepiva, bi lahko z zelo majhno spremembo to rešili že v enem tednu.