Že v teh letih je do izraza prišel Alijev nenavaden borilni slog za boksarja težke kategorije. Namesto, da bi v obrambnem položaju roke držal visoko za kritje obraza, jih je pustil viseti in se je zanašal na svojo hitrost pri umikanju udarcem nasprotnika. V treh letih mu je ta pristop prinesel razmerje 19:0, s tem, da je kar 15 zmag dosegel z "knock-outom". Ob uspehu v ringu je bilo pri Aliju zanimivo predvsem njegovo hvaljenje pred dvoboji, mnogokrat pa je tudi pravilno napovedal, kdaj bo "dokončal" nasprotnike. Po nekaj tesnih zmagah je postal glavni kandidat za naslov prvaka težke kategorije, ki ga je držal ne preveč priljubljeni Sonny Liston .
Vendar pa je Alijev prvi veliki dvoboj skoraj končal na smetišču zgodovine. Promotor Bill Faversham je namreč za 25. februar 1964 predvideni spektakel skoraj odpovedal, ker se je začelo šušljati, da se prodirajoči zvezdnik vse preveč druži s kontroverznim Malcomom X , prvim glasom religiozne in politične organizacije Nation of Islam . Alijevo prijateljstvo s tako dvomljivo osebo – organizacijo je večina Američanov smatralo za sovražno orientirano – bi lahko resno škodilo obisku dvoboja, v katerem je bil Liston velik favorit, gledalce pa bi v dvorano lahko privabila le barvita osebnost Cassiusa Claya. Faversham je z Alijem sklenil kompromis: boksar bo pred dvobojem zase zadržal dejstvo, da bo spremenil vero, promotor pa ne bo odpovedal dvoboja.
Po prvem dvoboju z Listonom je Ali javno povedal, da je član organizacije Nation of Islam, ki mu je dala novo ime – Cassius X , njegov priimek pa kot simbol suženjstva njegovih prednikov opustila. Kasneje istega leta je šel Cassius Clay dokončno v zgodovino, mladi boksar pa si je nadel ime Muhammad Ali . Leta 1964 je Ali "padel" na testu ameriških oboroženih sil, ker je preslabo pisal in črkoval, dve leti kasneje pa so po ponovnem pregledu to odločitev spremenili. Kljub temu pa Ali ni želel niti slišati o tem, da bi se udeležil vojne v Vietnamu . "Vojna je v nasprotju nauka svetega Korana. Ne morem se udeležiti vojne, ki je ni odobril Alah. Z Viet Kongom nisem v sporu, nobeden od njih me nikoli ni oklical za zamorca (nigger, o. p.)," je leta 1966 odmevno izjavil Ali. Zaradi ignoriranja vpoklica je Ali izgubil boksarsko licenco in svoj naslov prvaka, ki ga je prej devetkrat uspešno ubranil.
Naslednji dvoboj za naslov svetovnega prvaka je Ali dočakal tri leta kasneje. Leta 1974 se je pomeril z Georgeom Foremanom , ki je prej naslov vzel Fraizerju. Dvoboj (mediji so ga poimenovali "Rumble in the jungle" ali bobnanje v pragozud) je šel v zgodovino kot prvi, ki ga je kot promotor izpeljal legendarni Don King . Boksarja sta s Kingom podpisala pogodbo pod pogojem, da zagotovi kar 5 milijonov dolarjev nagrade, ki pa jih on seveda ni imel. Zaveznika je domiselno našel v predsedniku Zaira Mobutuju Sese Seku , ki je za publiciteto, ki jo je prinesel dvoboj, z veseljem odštel potrebno vsoto.
Foreman, ki je kar 37 od svojih 40 dvobojev dobil s „"knock-outom" (večinoma v prvih treh rundah) je padel v Alijevo past. Nekdanji prvak ga je besedno izzival in ga prisilil v ofenzivo ter posledično povsem fizično in psihično izmučil. V osmi rundi je Ali pičil kot čebela in nepričakovano ponovno osvojil naslov.
Ali je do februarja 1978 nekajkrat komaj ubranil svoj naslov, ki mu ga je na koncu vzel mladi olimpijski prvak Leon Spinks . Tretjič, zadnjič, je naslov osvojil pri 37 letih septembra tistega leta, ko je v ponovljenem dvoboju ugnal Spinksa. Dve leti kasneje je Larry Holmes ostarelemu Aliju brez večjih težav dokončno odvzel naslov in končal njegovo kariero, ki se je sicer vlekla še kakšno leto.
Ali, ki od leta 1984 boleha za Parkinsonovo boleznijo , je bil štirikrat poročen in ima sedem hčera in dva sinova. Leila , hči iz tretjega zakona z Veronico Porsche , je dobro znana kot poklicna boksarka. Ali je od novembra 1986 poročen z Yolando "Lonnie" Ali , katero pozna že od otroštva. Danes živita mirno življenje v Arizoni, Ali pa še naprej ostaja ena najbolj priljubljenih javnih oseb v Ameriki. Leta 2001 ga je v biografskem filmu z naslovom Ali upodobil svetovno znani filmski igralec Will Smith .